Espoir majeur contre une maladie neuromusculaire d’origine génétique, le traitement vient d’être commercialisé aux États-Unis à un prix invraisemblable.

Record mondial battu : ce sera 2,125 millions de dollars l’injection unique, soit environ 1,9 million d’euros. La Food and Drug Administration (FDA) américaine venait à peine, le 24 mai 2019, de donner son autorisation de mise sur le marché que la multinationale pharmaceutique suisse Novartis annonçait sa revendication de prix pour sa dernière pépite de thérapie génique, le Zolgensma^®.

Ce prix délirant est fondé sur une avancée biologique majeure réalisée pour partie par une équipe de recherche française dirigée par Martine Barkats chez Généthon, une structure créée grâce à l’énergie et au fruit des opérations caritatives de l’AFM-Téléthon.

Novartis a demandé une autorisation de mise sur le marché auprès de l’Agence européenne des médicaments (EMA). La question se pose de savoir dans quelles conditions et à quel prix ce nouveau médicament sera commercialisé en France et pris en charge par la collectivité.

L’affaire du Zolgensma^® soulève de manière exemplaire les enjeux relatifs à la fixation du prix des médicaments véritablement innovants, ainsi qu’au partage des bénéfices. Ces sujets ne font habituellement l’objet d’aucune communication officielle, même quand ils ne sont pas couverts par les règles draconiennes protégeant les secrets industriels.

De la découverte au traitement

Les malades concerné·es par l’arrivée possible du Zolgensma^® souffrent d’amyotrophie spinale (SMA), une affection rare dont il existe plusieurs formes. Toutes sont la conséquence d’une même mutation du gène SMN1, qui dirige la synthèse d’une protéine indispensable à la survie de certains neurones, les motoneurones.

La maladie entraîne une atrophie des muscles des quatre membres et du tronc. Plus elle survient tôt, plus le pronostic est sévère : dans les formes les plus précoces, la durée de vie peut ne pas dépasser quelques mois à deux ans.

À l’échelle internationale, on estime que le nombre de personnes atteintes se situe entre une sur 6.000 et une sur 10.000 naissances. Quelque 120 nouveaux cas de SMA sont découverts chaque année en France, et on dénombre environ 1.500 malades vivants (es), tous types confondus.

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Longtemps rangée dans la catégorie des maladies dites orphelines, l’amyotrophie spinale a depuis deux décennies fait l’objet de considérables avancées grâce aux progrès de la génétique et l’identification en 1995 de l’anomalie génétique en cause, par l’équipe de Judith Melki à l’hôpital Necker de Paris.

Pour traiter les malades, il faut corriger le gène anormal des motoneurones pathologiques. Un défi majeur pour les biologistes spécialisés (es), que sont parvenues à relever Martine Barkats et son équipe de Généthon.

La chercheuse française a démontré qu’un vecteur dérivé d’un virus, l’AAV9, était capable de franchir l’obstacle de la barrière hémato-encéphalique et d’atteindre les motoneurones dans la moelle épinière. Cette découverte a fait l’objet d’un brevet déposé en 2007, suivi d’un article scientifique publié en 2009.

Toujours en ayant recours à l’AAV9, Martine Barkats et ses collègues ont ensuite administré par injection intraveineuse le vecteur porteur du gène corrigé chez des souris malades porteuses de la mutation responsable de la SMA, ce qui a permis d’augmenter notablement leur survie. Ces résultats prometteurs furent publiés en 2011 et ont par ailleurs fait l’objet d’une protection par un brevet.

C’est alors aux États-Unis, via la jeune start-up de biotechnologie AveXis, que l’on passa à l’étape suivante, en utilisant les résultats français dans un premier essai clinique chez des bébés souffrant du type 1 de SMA –la forme la plus grave.

En novembre 2017, une publication scientifique rapportait dans le prestigieux New England Journal of Medicine les premiers résultats encourageants de cette thérapie génique.

Peu après, AveXis signait avec Généthon un accord de licence portant sur les brevets de Martine Barkats, qui prévoyait l’utilisation du vecteur AAV9-SMN1 et son administration dans le système nerveux central humain pour le traitement de la SMA aux États-Unis, en Europe et au Japon. AveXis obtenait ainsi les droits nécessaires à la commercialisation de son produit, en attendant l’accord de la FDA.

En mai 2018, la start-up AveXis était rachetée par la multinationale suisse Novartis pour 8,7 milliards de dollars, soit 7,4 milliards d’euros.

Négociations secrètes

L’autorisation de la FDA ayant désormais été publiée et le prix de vente faramineux souhaité par AveXis / Novartis aux États-Unis ayant été annoncé, que va-t-il se passer ?

Après l’autorisation de mise sur le marché, qui devrait être accordée par l’Agence européenne du médicament avant la fin de l’année 2019, chaque pays entrera en négociation avec Novartis.

En France, ces discussions seront menées –dans le plus grand secret– au sein du Comité économique des produits de santé (CEPS). Le fait que cette avancée thérapeutique majeure trouve son origine dans des travaux menés en France est-il de nature à peser sur les tractations à venir ? C’est fort peu vraisemblable.

«Certes, les travaux fondamentaux financés depuis trente ans par l’AFM-Téléthon, suivis des recherches novatrices de Martine Barkats, ont été essentiels, mais ils ont aussi été complétés par les travaux d’AveXis et des accords ont été passés quant à l’utilisation des brevets français, souligne Christian Cottet, directeur général de l’AFM-Téléthon. Ces accords de licence prévoient le versement de 4 millions d’euros à la signature puis des versements échelonnés d’un total de 11 millions d’euros, au fur et à mesure des étapes de développement, le tout associé à un pourcentage sur les ventes du médicament aux États-Unis et en Europe. Ce qui correspond à des sommes de l’ordre de plusieurs dizaines de millions d’euros sur la durée, que se partageront Généthon et la recherche publique français (CNRS), co-propriétaires des brevets. Bien entendu, ces sommes seront entièrement réinvesties dans de nouveaux programmes de recherche, notamment pour des maladies rares, dans le respect de la vocation non lucrative de Généthon.»

« Une grande hypocrisie prévaut dans ce domaine, à commencer par la différence entre les prix publics affichés et ceux en réalité pratiqués », Christian Cottet, directeur général de l’AFM-Téléthon

On peut voir une forme de paradoxe non dénué de perversité dans ce système, qui fait coïncider en France des recherches en partie financées par la générosité publique, une logique capitaliste pharmaceutique internationale et une prise en charge médicamenteuse assurée par la solidarité nationale.

«À dire vrai, il faut bien comprendre qu’une grande hypocrisie prévaut dans ce domaine, à commencer par la différence entre les prix publics affichés et ceux qui sont en réalité pratiqués, reconnaît Christian Cottet. La démonstration nous en est notamment fournie avec le dossier du Spinraza^® de la multinationale pharmaceutique américaine Biogen, premier médicament à avoir été autorisé dans la SMA.»

Le précédent du Spinraza^®

Ce médicament, véritable innovation thérapeutique changeant le destin des malades, avait d’emblée été vendu par la firme à un prix battant des records. À près de 85.000 euros le flacon, avec six injections la première année et trois les années suivantes, le traitement revient à environ 750.000 euros les douze premiers mois, puis à 250.000 euros par an.

Cette revendication abusive a retardé la mise à disposition du traitement pour certaines formes de la maladie, le temps que les autorités de santé et la société parviennent à s’accorder sur un prix –finalement officiellement fixé à 70.000 euros l’injection, soit 420.000 euros pour l’année 1 et 210.000 euros pour les suivantes.

En pratique, ce prix catalogue ne correspondait pas au prix réel, du fait d’un encadrement de la dépense conduisant à des remises annuelles concédées par la société en fonction du nombre de malades traités (es).

«Ainsi, le prix réellement perçu in fine par Biogen pour son Spinraza^® est inférieur à celui officiellement affiché, confie Christian Cottet. Pour autant, c’est en se comparant aux chiffres officiels de son concurrent que Novartis a fixé le prix de son Zolgensma^®, en arguant qu’il permettait, en une seule injection, d’obtenir de bien meilleurs résultats à moitié prix du traitement Spinraza^® sur dix ans. Où l’on voit qu’à l’évidence, l’absence entretenue de transparence est une cause majeure d’inflation, même s’il faut cependant reconnaître que les coûts de production du Zolgensma^® sont bien supérieurs à ceux du Spinraza^®.»

Avec le Spinraza^®, l’affaire avait été jugée suffisamment grave, en haut lieu, pour que la Haute autorité de santé (HAS) soit interrogée sur la soutenabilité de cette dépense pour l’Assurance maladie. En décembre 2017, l’institution avait publié un avis d’efficience particulièrement éclairant quant aux impasses actuelles du système.

Selon la HAS, l’affaire était autant économique que politique : «Cela pose la question de l’acceptabilité d’un tel niveau de dépenses liées au seul coût du traitement, comparativement aux autres postes de coûts déjà supportés par la collectivité, et par ailleurs de la soutenabilité de ces dépenses.» De fait, pour financer la première année de traitement de 1.500 malades au prix officiel, il aurait théoriquement fallu verser plus de 600 millions d’euros à Biogen.

Qu’en sera-t-il avec le Zolgensma^®, et combien de temps l’opacité sur la réalité des coûts et sur la fixation des prix va-t-elle durer ? L’affaire dépasse de loin la SMA. Tout converge pour dire que si rien n’est fait, cette absence de transparence inflationniste conduira à court terme à une restriction progressive de l’accès des plus pauvres aux médicaments innovants, notamment en cancérologie et pour les maladies rares.

On observe certes quelques signaux encourageants. Ainsi la soixante-douzième assemblée annuelle de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) s’est-elle achevée, le 28 mai dernier, par l’adoption d’une résolution sur le sujet le plus douloureux de son ordre du jour : l’amélioration de la transparence des marchés de médicaments, de vaccins et d’autres produits sanitaires.

«Les ONG voient dans ce vote une victoire qui marque un tournant, observe Le Monde. Bien qu’il n’ait pas de valeur juridique contraignante, le document invite les États-membres de l’OMS à renforcer le partage public des informations sur les prix réels payés par les gouvernements et les autres acheteurs de produits de santé, et à améliorer la transparence sur les déterminants de ces prix afin de faciliter l’accès aux traitements.»

Il ne sera pas inintéressant d’observer, demain, comment la France mettra en pratique –ou non– ce qu’elle a voté dans le cadre de l’OMS.

Slate fr